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Biologia da pele

Área=1,75m2
Derme → suporte mecânico, circulação e nutrição
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Epiderme

Generalidades
  • Epitélio escamoso estratificado queratinizado.
  • Função principal: barreira contra:
    • Barreira de permeabilidade de água
      • Lípidos hidrofóbicos dos corpos lamelares
    • Integridade mecânica
      • Envelope cornificado
      • Filamentos de queratina
    • Defesa antimicrobiana
      • Ácidos gordos livres e péptidos com atividade antimicrobiana, pH ácido
      • Camada córnea sem núcleos (contra vírus)
    • Fotoproteção
      • Melanina
    • Excretar metabolitos e fármacos
  • Embriologia: origem na ectoderme.
  • A epiderme é avascular → é nutrida pelos plexos vasculares da derme.
Principais células
Queratinócitos
  • ~90% das células epidérmicas
  • Funções
    • Responsáveis pela queratinização/cornificação
    • Formam o estrato córneo, o principal componente da barreira mecânica
    • e pela maior parte da função barreira.
    • Produzem queratinas (filamentos intermédios) que são o principal componente estrutural:
      • Da camada córnea.
      • Dos cabelos e unhas (queratinas específicas).
  • Produzem queratina, uma proteína filamentosa complexa que forma o estrato córneo e é o principal componente estrutural do cabelo e unhas
  • Queratinização (diferenciação terminal):
    • Processo de proliferação, migração e diferenciação da camada basal até ao estrato córneo.
    • Endpoint: corneócito terminalmente diferenciado:
      • Rico em filamentos de queratina.
      • Proteínas de matriz (filaggrina e outras).
      • Envelope cornificado interno (proteico) e envelope lipídico externo.
      • Célula anucleada, metabolicamente inativa.
Langerhans Cells
  • Céulas dendríticas apresentadoras de antigénios
  • Localização: suprabasal
  • Função
    • Vigilância imunológica
    • Captação e apresentação de antigénios a linfócitos T
  • Imunohistoquímica: CD1a, S100, CD45, MHC Classe II, vimentina, langerina (CD207)
  • Histologia: Marcação ATPase permite ver
  • Têm granulos Birbeck - antigamente achava-se que era aqui que se fazia a processão antigénica, mas hoje está posto em causa
  • Embriologia: mesoderme
Merkel Cells
  • Localização: camada basal, sobretudo em pele glabra
  • Função
    • Thought to play a role in mechanoreceptor responses
    • Têm grânulos densos que contém neuroendocrine peptides
    • Precise role unknown
  • É preciso marcar com CK20+ para ver
  • Embriologia: epidérmica (não é crista neural)
Turnover epidérmico
  • Renovação contínua
    • Proliferação de queratinócitos na camada basal.
    • Migração progressiva em direção à superfície.
    • Perda progressiva da capacidade proliferativa à medida que sobem.
  • Tempos médios
    • Da camada basal ao estrato córneo ~2 semanas
    • Tempo no estrato córneo ~2 semanas
    • Turnover médio: ~28 a 40-56 dias (varia com idade, localização e patologia)
  • Fatores que afetam
    • Stimulated by: trauma, UV
  • Movimento celular
    • Assistido por microfilamentos (ex. actina, miosina) e remodelação de junções celulares
Gradiente de cálcio
  • Como varia a concentração
    • Camada basal: [Ca²⁺] extracelular baixa → favorece proliferação e capacidade de migração.
    • Estrato espinhoso/granuloso: [Ca²⁺] mais alta → sinal para iniciar e completar a diferenciação terminal.
    • Estrato córneo: volta a ser relativamente baixa (já são corneócitos anucleados).
  • Os queratinócitos “sentem” o cálcio extracelular sobretudo através de:
    • Calcium sensing receptor (CaSR) na membrana.
    • Canais de Ca²⁺ (ex. TRP) que permitem entrada de cálcio → aumento de Ca²⁺ intracelular → cascatas de sinalização (PKC, MAPK, calcineurina, etc.).
    • Gap junctions (incluem connexin 26) permitem passagem de iões com Cálcio entre células
  • Quando o queratinócito sai da camada basal e entra na epiderme suprabasal:
      1. Subida de Ca²⁺ intracelular ativa vias que:
          • Reprimem genes de proliferação.
          • Induzem genes de diferenciação:
            • queratinas de diferenciação (K1, K10),
            • proteínas do envelope cornificado (involucrina, loricrina, envoplakin, periplakin),
            • transglutaminases (TGM1, TGM3) que fazem as pontes covalentes entre estas proteínas e a filagrina.
      1. Lamellar bodies:
          • Sua exocitose na interface granuloso–córneo também é regulada por Ca²⁺ → libertam lípidos e enzimas essenciais para barreira e descamação.
  • No fundo:
    • Baixo Ca²⁺ → “modo crescimento/movimento”.
    • Alto Ca²⁺ (suprabasal) → “modo diferenciação/barreira”.
  • Análogos de cálcio podem ser úteis em doenças como psoríase.
 
Camadas
  • Mnemónica: "Californians Like Girls in String Bikinis” - corneum, lucidum, granulosum, spinosum, basale
Stratum Basale
  • Queratinas expressas
    • Queratinas → componente do citoesqueleto das células, responsável por resistência mecânica
    • K5 e K14
      • Mutated in Epidermolysis Bullosa Simplex
    • K19 também em algumas áreas
    • Filamentos basilares de queratina ancoram-se:
      • Nos desmossomas (entre queratinócitos)
      • Nos hemidesmossomas (queratinócito-membrana basal)
  • Moléculas de adesão:
    • Hemidesmossomas (só nesta camada):
      • Ancoram queratinócitos à membrana basal.
    • P-caderina presente preferencialmente na camada basal.
    • Receptores de integrinas:
      • Ligam citoesqueleto de actina (responsável pelo movimento e migração) à matriz extracelular.
      • Participam na comunicação célula-matriz e na migração celular.
  • Expressão de proteínas:
    • Desmoglein 3 mais abundante na camada basal.
    • Transglutaminase 2 e conexina 26 (forma gap junctions) também com expressão relevante aqui.
  • Enzimas de proliferação:
    • Ornitina descarboxilase:
      • Marcador de actividade proliferativa.
      • Estimulada por:
        • Trauma, UV, EGF, estrogénios, agonistas beta-adrenérgicos, promotores tumorais, inflamação crónica.
      • Inibida por:
        • Retinóides (sistémicos podem causar alopécia).
        • Corticóides tópicos em pele psoriática (privação de proteínas).
      • Target de alguns agentes depilatórios.
  • Células específicas localizadas nesta camada:
    • Melanócitos.
    • Células de Merkel.
  • Patologia associada (exemplos):
    • Doenças bolhosas autoimunes que envolvem hemidesmossomas (p. ex. penfigoide bolhoso → membrana basal, não só epiderme, mas clinicamente relacionado).
  • Expressão de proteínas:
    • Desmoglein 3 mais abundante na camada basal.
    • Transglutaminase 2 e conexina 26 também com expressão relevante aqui.
Stratum Spinosum
  • Características:
    • Várias camadas de queratinócitos poligonais.
    • Aspeto “espinhoso” devido à retração celular em torno de desmossomas visíveis.
  • Queratinas:
    • K1 e K10 são as principais queratinas de diferenciação suprabasal.
    • K5 e K14 deixam de ser produzidas nesta camada.
    • Patologia:
      • Psoríase:
        • Upregulação de K6 e K16 (queratinas de proliferação).
        • Downregulação de K1 e K10 (diferenciação anómala).
notion image
  • Desmossomas (mácula adherens):
    • Junções célula-célula ligadas ao citoesqueleto de queratina.
    • Dependentes de cálcio.
      • Doença de Hailey-Hailey: Defeito na bomba de Ca²⁺ do aparelho de Golgi (ATP2C1/SPCA1) → desregulação do Ca²⁺ intracelular → formação anómala de desmossomas → acantólise suprabasal e fragilidade epidérmica
    • Componentes principais (6):
      • Desmogleins (Dsg):
        • Dsg3 e desmocollin 3 mais abundantes nas camadas mais profundas;
        • Dsg1 e desmocollin 1 aumentam nas camadas mais superficiais.
        • Relevância clínica:
          • Pénfigo foliáceo:
            • Autoanticorpos contra Dsg1 → bolhas mais superficiais, em tronco, sem atingimento oral (“no foley in the mouth”).
          • Pénfigo vulgar:
            • Autoanticorpos contra Dsg3 (e frequentemente Dsg1) → bolhas mais profundas, com envolvimento oral.
      • Desmocollins.
      • Plakoglobin.
      • Plakophilins.
      • Desmoplakin I e II
        • Desmoplakin also in the lungs
      • Proteínas de placa densa:
        • Epiplakin (= desmoyokin).
        • Periplakin (antigo “keratocalmin”).
        • Outras proteínas de banda densa (ex. proteína banda 6).
    • Função:
      • Mediam adesão “lenta e forte” (“deSmoSome”).
      • Presentes do estrato basal ao córneo, com maior concentração durante a estratificação.
  • Junções de adesão (adherens junctions):
    • Ligam-se ao citoesqueleto de actina.
    • Também dependentes de cálcio.
    • Componentes:
      • E-caderina (epitelial).
      • P-caderina.
      • p120, beta-catenina, alfa-catenina.
    • Funções:
      • Polariação epidérmica.
      • Estratificação dos queratinócitos.
      • Regulação da inflamação epidérmica.
      • Migração de células (por estarem ligadas à actina)
  • Gap junctions:
    • Canais intercelulares que permitem comunicação elétrica e bioquímica.
    • Mais abundantes no estrato espinhoso.
    • Defeitos em gap junctions (e conexinas) podem contribuir para alteração da barreira em doenças como eczema atópico.
  • Grânulos lamelares (corpos de Odland):
      • 💡
      Odland bodies are “odd” to live in such a “spike” (spinous) layer
    • Lisossomas modificados com função secretória.
    • Conteúdo:
      • Caramidas → conteúdo mais importante
          • 💡
          Ceramides lying layers (lamelar bodies has 2 “L”s)
      • Glicoproteínas, glicolípidos, fosfolípidos, esteróis livres.
      • Glucosilceramidas (precursores de ceramidas).
      • Hidrolases ácidas (pH-dependentes), incluindo esteróide sulfatase.
    • Local de atuação principal:
      • Interface estrato granuloso/estrato córneo.
    • Funções:
      • Libertação de precursores de lípidos para o espaço intercelular:
        • Formação da barreira hidrofóbica (impede perda de água e entrada de antigénios).
        • Contribui para adesão intercelular e coesão da camada córnea.
      • Enzimas que participam na descamação:
        • Esteróide sulfatase: cliva lípidos e desmossomas → participação na descamação.
    • Patologia associada:
      • Doença de Flegel: redução dos grânulos lamelares.
      • Harlequin ichthyosis: ausência de grânulos lamelares funcionais.
      • Ictiose ligada ao X:
        • Défice de esteróide sulfatase → escamas aderentes, diagnóstico pré-natal: esteróides sulfatos não hidrolisados na urina materna.
Stratum Granulosum
  • Características:
    • 1–3 camadas de células achatadas.
    • Presença abundante de grânulos de querato-hialina.
  • Queratinas:
    • Continuação da expressão de K1 e K10.
    • Introdução de isoformas como K2 em determinadas áreas
  • Grânulos de querato-hialina:
    • Conteúdo:
      • Profilaggrin (precursor de filaggrin).
          • 💡
          Kerato-hialin and profillagrin both end with “in”
      • Loricrina (principal proteína do envelope cornificado, ~75% da massa).
      • Outras proteínas de envelope (involucrina, envoplakin, periplakin).
    • Funções:
      • Fornecem precursores proteicos que serão incorporados no estrato córneo:
        • Filaggrin: agrega filamentos de queratina em macrofibrilas.
        • Loricrina/involucrina/envoplakin/periplakin: formam o envelope cornificado.
  • Transglutaminases (TGM):
    • Enzimas Ca²⁺-dependentes que fazem cross-link de proteínas:
      • Especialmente filaggrin, loricrina, involucrina, envoplakin, periplakin.
    • Isoformas relevantes:
      • TGM1: essencial para formação do envelope cornificado.
      • TGM3: envolvida na cross-ligação de proteínas em anexos e epiderme.
    • Patologia:
      • Ictiose lamelar: mutações em TGM1.
      • Dermatite herpetiforme: envolvimento de TGM3 (alvo autoimune).
  • Envelope cornificado – início da montagem:
    • Andaime proteico inicial:
      • Envoplakin, periplakin e involucrina começam a ser cross-ligados na face interna da membrana celular (inicia-se já no espinhoso e consolida-se no granuloso).
      • Envoplakin, periplakin mutated in paraneoplastic pemphigus
    • Aumento de permeabilidade ao cálcio → ativa transglutaminases.
      • Transglutaminase 1 mutated in lamellar icthyosis
    • Resulta em progressiva substituição da membrana plasmática por uma estrutura proteica resistente.
  • Patologia associada:
    • Psoríase:
      • Doença inflamatória crónica com proliferação acelerada e diferenciação anómala:
        • Diminuição de loricrina e filaggrina.
        • Aumento de involucrina (alteração qualitativa do envelope).
    • Líquen plano:
      • Espessamento do estrato granuloso (hipergranulose).
Estrato lúcido
  • Presente apenas em pele espessa palmo-plantar.
    • Or crhonic rubbed skin (ex. lichen simplex)
  • Camada fina, eosinofílica, de células anucleadas altamente compactas, entre o granuloso e o córneo.
Stratum Corneum
  • Características morfológicas:
    • Células grandes, achatadas, anucleadas (corneócitos).
    • Organelos celulares degradados por apoptose.
    • Disposição típica em “basket-weave” (rede) na maioria das localizações.
    • Espessura:
      • ~10–20 µm na maior parte do corpo (varia por região).
  • Estrutura “tijolo e cimento”:
    • Tijolos: corneócitos:
      • Contêm macrofibrilas de queratina (filamentos de queratina agregados pela filaggrina).
      • Envelope cornificado interno proteico.
    • Cimento: matriz lipídica intercelular:
      • Derivada dos lípidos libertados pelos grânulos lamelares:
        • Ceramidas, colesterol, ácidos gordos livres, etc.
  • Processos de diferenciação terminal:
    • Filamentos de queratina deslocam-se para a periferia da célula.
    • Grânulos de querato-hialina libertam o seu conteúdo:
      • Filaggrin associa-se às queratinas → macrofibrilas (complexo filamento/matriz).
    • Enzimas transglutaminases completam o cross-linking do envelope cornificado.
    • Grânulos lamelares:
      • Migram para a membrana apical e fundem-se com ela → libertam lípidos ao espaço extracelular (mortar).
      • Lípidos são transformados em:
        • Ácidos gordos livres, ceramidas, colesterol, etc.
  • Adesão e descamação:
    • Corneodesmossomas:
      • Estruturas derivadas de desmossomas que persistem no estrato córneo e garantem coesão entre corneócitos.
      • Gradualmente degradados por proteases e outras enzimas → descamação controlada.
    • Enzimas envolvidas:
      • Catepsinas (B, L, C) e outras proteases:
        • Catepsina C contribui para degradação de Dsg1 e para remodelação de corneodesmossomas.
  • Degradação da filaggrina:
    • Filaggrin é catabolizada em:
      • Ácido urocanico (UCA): absorve UV, sobretudo UVA (~345 nm).
      • Ácido pirrolidona-carboxílico (PCA): humectante higroscópico.
    • Produtos da degradação contribuem para:
      • Fotoprotecção.
      • Fator de hidratação natural (NMF).
  • Turnover:
    • 14 dias desde a camada basal até à entrada no estrato córneo.
    • ~14 dias até à descamação → turnover total ~28 dias.
    • Estrato córneo essencial para:
      • Proteção contra microrganismos/antigénios.
      • Manutenção da hidratação e pH.
pH ácido da pele
  • pH do estrato córneo: ~4,5–6,5.
  • Importância:
    • Regula a atividade de múltiplas enzimas do estrato córneo.
    • Mantém a integridade da barreira.
    • Modula a microbiota cutânea.
  • Exemplos de enzimas e pH ótimo:
    • pH ~6,5 (interface granulosa–córnea):
      • Fosfolipase A2 → gera ácidos gordos livres.
      • Esteróide sulfatase → metaboliza esteróis sulfatados.
    • pH ~5,5 ou inferior:
      • Beta-glucocerebrosidase → formação de ceramidas.
      • Esfingomielinase → formação de ceramidas.
    • pH ~7:
      • Proteases que promovem desmossomólise e descamação da camada superficial.
  • Recém-nascidos:
    • Têm pH do estrato córneo mais elevado → maior fragilidade da barreira e homeostase de permeabilidade mais pobre.
  • Dermatite atópica:
    • Pele mais alcalina (pH ~7,5–8).
    • Consequências:
      • Calicreínas e outras proteases degradam desmossomas/corneodesmossomas demasiado rápido:
        • Degradação de barreira superior à capacidade de renovação → disfunção da barreira.
      • Enzimas formadoras de ceramidas funcionam pior → menos lípidos de barreira.
      • Resultado: perda de água aumentada e maior penetração de antigénios.
 
Lípidos do estrato córneo
  • Funções:
    • Barreira de permeabilidade:
      • Impede perda excessiva de água e eletrólitos.
      • Dificulta a entrada de substâncias exógenas.
    • Organização:
      • Lamelas lipídicas intercelulares paralelas (lamelas multilamelares).
      • Água interposta liga-se a grupos polares dos lípidos (pontes de hidrogénio).
  • Composição aproximada:
    • Ceramidas: 45–50% em peso.
    • Colesterol: 20–25%.
    • Ácidos gordos livres: 10–15%.
    • Outros lípidos em menor quantidade.
  • Desordens de ceramidas:
    • Ictioses e dermatite atópica podem cursar com redução de ceramidas → barreira comprometida.
Fatores de hidratação natural (Natural Moisturizing Factors – NMF)
  • Definição:
    • Mistura de moléculas higroscópicas que retêm água no estrato córneo.
  • Origem:
    • Principalmente da proteólise da filaggrina:
      • Aminoácidos livres.
      • PCA (ácido pirrolidona-carboxílico).
      • Lactatos, ureia.
  • Função:
    • Aumentar capacidade de retenção hídrica.
    • Manter plasticidade dos corneócitos.
  • Problemas:
    • Lavagens excessivas:
      • Lixiviam NMF e lípidos → pele seca.
    • UV, baixa humidade:
      • Interferem na degradação da filaggrina.
    • Envelhecimento:
      • Menos profilaggrin → menor NMF.
Aquaporinas
  • Família de proteínas de membrana que formam canais para transporte de água.
  • Tipos:
    • Aquaporinas “clássicas”:
      • Permitem passagem de água, mas não de iões ou solutos grandes.
    • Aquagliceroporinas:
      • Transportam água + glicerol, CO₂, amónia e ureia (dependendo do subtipo).
  • Relevância em pele:
    • AQP3:
      • Expressa em queratinócitos.
      • Participa na hidratação epidérmica (transporte de água e glicerol).
  • Tradução clínica/cosmética:
    • Ureia:
      • Estimula expressão de AQP3 em queratinócitos.
    • Extratos botânicos (ex. Piptadenia colubrina, Ajuga turkestanica):
      • Podem aumentar mRNA de AQP3 em pele (dados experimentais).
    • Gliceryl glucoside:
      • Derivado de glicerol que aumenta mRNA de AQP3 em modelos de pele.
Envelope cornificado (Cornified Cell Envelope) e doenças associadas
  • Montagem do envelope cornificado:
    • Início:
      • Estrato espinhoso:
        • Formação de um “andaim” interno à membrana plasmática com envoplakin, periplakin e involucrina.
    • Consolidação:
      • Estrato granuloso:
        • Cross-link intensivo dessas proteínas por transglutaminases (sobretudo TGM1).
        • Extrusão de grânulos lamelares → depósito de lípidos na superfície celular, formando envelope lipídico externo.
    • Final:
      • Estrato córneo:
        • Envelope proteico completo + envelope lipídico.
        • Estrutura insolúvel com 7–15 nm de espessura, altamente resistente.
  • Proteínas principais:
    • Involucrina: uma das primeiras a ser cross-ligada.
    • Loricrina: proteína mais abundante (≈75% da massa do envelope).
    • Filaggrin: agregação de queratina e participação no envelope.
    • Envoplakin, periplakin.
    • Trichohyalin, pequenas proteínas ricas em prolina (SPRRs), XP-5/late envelope proteins (LEP), cystatin, envoplakin, periplakin, elafin, repetin, proteínas S100.
    • Filamentos intermédios de queratina e proteínas desmossomais também se integram.
  • Dependência enzimática:
    • Requer atividade da família transglutaminase (Ca²⁺-dependente) para os cross-links.
  • Doenças associadas:
    • Défice de filaggrin:
      • Associado a dermatite atópica, ictiose vulgar.
      • Menos NMF, pior hidratação, barreira mais permeável.
    • Défice de TGM1:
      • Ictiose lamelar.
    • Catepsina C:
      • Défice em síndromes como:
        • Papillon-Lefèvre:
          • Hiperqueratose palmoplantar, periodontite grave com perda precoce de dentes.
        • Haim-Munk:
          • Hiperqueratose palmoplantar, periodontite grave, alterações esqueléticas.
Reparação da barreira epidérmica (“Gestalt” da reparação)
  • Sequência após perturbação da barreira:
    • Aumento da perda transepidérmica de água (TEWL).
    • Diminuição de Ca²⁺ nas camadas superiores → perturbação do gradiente de Ca²⁺.
    • Sinal para:
      • Exocitose imediata de corpos lamelares pré-formados.
      • Aumento da síntese de novos corpos lamelares.
      • Início de difusão de humidade derme–epiderme.
      • Aumento da síntese de lípidos intercelulares:
        • Enzimas como beta-glucocerebrosidase são upreguladas.
  • Condições especiais:
    • Oclusão completa:
      • Se bloqueia TEWL totalmente, pode inibir a sinalização necessária para reparação (não há “alerta” de perda de água).
    • Petrolatum:
      • Reduz TEWL em ~99%.
      • Protege a pele, mas deixa uma pequena “fuga” suficiente para manter estímulo de reparação se não aplicado em oclusão total (dependendo da técnica).
 
Doenças associadas à epiderme
  • Defeitos de queratinas
    • K5/K14:
      • Epidermólise bolhosa simples (EBS).
    • K1/K9:
      • Queratoses palmoplantares difusas.
    • K1/K10:
      • Epidermolytic Hyperkeratosis (bullous congenital ichthyosiform erythroderma).
  • Defeitos de proteínas de envelope / diferenciação
    • Filaggrina:
      • Ictiose vulgar (↓ profilaggrin, ausência de estrato granuloso).
      • Fortemente associada a dermatite atópica.
    • Loricrina:
      • Queratoses palmoplantares tipo Vohwinkel.
    • Transglutaminase 1:
      • Ictiose lamelar.
    • Transglutaminase 3:
      • Envolvida na fisiopatologia da dermatite herpetiforme (alvo autoimune).
  • Defeitos de lípidos e metabolismo
    • Ictiose ligada ao X:
      • Défice de esteróide sulfatase nos grânulos lamelares.
    • Síndrome de Sjögren-Larsson:
      • Défice de fatty aldehyde dehydrogenase → decreased conversion of fatty alcohol to fatty acids.
    • Doença de Refsum:
      • Replacement of normal fatty acids with phytanic acid.
    • Conradi-Hünermann e CHILD:
      • Defeitos em vias de síntese de colesterol.
    • Harlequin ichthyosis
      • Mutation in ABCA12 = ATP-binding cassette subfamily A member 12
      • Codifica um transportador dependente de ATP responsável por transportar glucosilceramidas e outros lípidos para o interior dos grânulos lamelares
  • Doenças por desmossomas / junções
    • Desmogleina 3:
      • Alvo em penfigo vulgar.
    • Desmogleina 1:
      • Alvo em penfigo foliáceo.
    • Desmoglein and Desmoplakin
      • Algo em penfigo paraneoplásico. Com plakins também estão presentes nos pulmões, os doentes podem desenvolver bronquiolite obliterante
    • Connexin 26
      • Forma Gap junctions no estrato basal
      • defect in Keratitis-ichthyosis-deafness (KID) syndrome
  • Outras genodermatoses ligadas à barreira
    • Papillon-Lefèvre:
      • Défice de catepsina C:
        • Queratoderma palmoplantar com transgrediens, hiperqueratose em joelhos/cotovelos, infeções, periodontite grave com perda precoce de dentes.
    • Haim-Munk:
      • Quadro semelhante a Papillon-Lefèvre, com alterações esqueléticas e onicogrifose.

Basement Membrane

  • Basement membrane is underneath the basal layer and is comprised of 2 parts:
    • Lamina lucida
    • Lamina densa
  • Stratum basale attached to basement membrane
    • Integrin-based adhesions
    • Hemidesmosomes
  • Zones
    • Zone 1 - Hemidesmosome
    • Zone 2 - Lamina Lucida
    • Zone 3 - Lamina Densa
    • Zone 4 - Sub-Lamina Densa
 
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Zone 1 - Hemidesmossome

  • Hemidesmosome
    • Structurally different than desmosome
    • Interface between intracellular and extracellular components
    • Keratin intermediate filaments (K5,14)
    • Internal plaque
      • Plectin, BPAg I (230 kD)
    • External plaque
      • BPAg II (180 kD)
      • Integrins (alfa6beta4), IFAP 300
  • Basal Keratinocyte Intermediate Filaments
    • Intracellular scaffolding (cytoskeleton)
    • Composed of Keratins 5 and 14
    • All have central alpha helical coil
    • Abnormalities cause Epidermolysis bullosa simplex (EBS)
      • Koebner - generalized K14
      • Doeling-Meara
        • Familial - K5
        • Spontaneous - K14
      • Weber-Cockayne - localized - K14
  • Internal Plaque - Plectin
    • Multifunctional protein
    • 500 kDa (large)
    • Member of the plakin family
    • Amino terminus binds beta 4 BPAG2 and actin
    • Clinical significance:
      • Antigen target in paraneoplastic pemphigus
      • Mutations associated with Epidermolysis bullosa simplex (EBS) with muscular dystrophy
  • Internal Plaque - BPAG 1
    • Bullous Pemphigoid Antigen 1 (230 kDa)
    • Non-collagenous protein
    • Also a member of the plakin family
    • Carboxy terminus associates with keratin intermediate filaments
    • Amino terminus associates with BPAG2, beta4
    • Clinical significance
      • Can be a target for bullous pemphigoid, but BPAG 2 is more common
      • Can be a target for paraneoplastic pemphigus (every adhesion molecule can be a target for that disease)
  • External Plaque - BPAG 2
    • Bullous Pemphigoid Antigen 2 (180 kDa)
    • Transmembrane collagen molecule - many parts
    • Intracellular amino terminus interacts with beta 4, plectin
    • Clinical Significance
      • Bullous Pemphigoid (BP), Herpes gestationis (HG), Linear IgA bullous dermatosis (LABD), Cicatricial Pemphigoid associated with ab toward extracellular domain; 1st 3 against NC16A, CP ab against carboxylterminus end of BP 180
  • External Plaque - Integrins
    • Multiple isoforms but major type is alfa 6 beta 4
    • Transmembrane heterodimer
    • Coordinates structural linkage between Intermediate Filaments and Lamina Densa
    • Clinical Significance
      • Genetic diseases
        • Junctional EB with pyloric atresia
          • Mutations in genes encoding either subunit
      • Autoimmune disease
        • Ocular Cicatricial Pemphigoid
          • Autoantibodies against integrin subunit beta 4
  • Diseases of Zone 1
    • Autoimmune
      • Bullous Pemphigoid (BP 230/180)
      • Herpes gestationis (Type XVII collagen)
      • Cicatricial pemphigoid (Type XVII collagen)
    • Inherited
      • Junctional Epidermolysis Bullosa with pyloric atresia (alpha 6 beta 4 integrin)
      • EBS (K5 and 14)
      • Generalized atrophic benign EB (Type XVII collagen)

Zone 2 - Lamina Lucida

  • Lamina Lucida
    • Site of split in Salt Split Skin (SSS)
    • Probably artifactual space
    • Components
      • Sub basal dense plaque
      • Anchoring Filaments
        • Laminins (primarily Laminin 5, 6)
        • Uncein, BP 180
  • Laminins
    • Family of glycoproteins (1-14)
    • Assembly of 3 chains - alpha, beta, gama
    • 2 essential roles
      • Structural network forming a network to which other molecules attach
      • Signaling - interact with cell surface receptors (integrins)
        • Come from the dermis to interact with the integrins
        • transmit biochemical signals to interior of basal cells
    • Laminin 5
      • Same as: BM600, kalinin, nicein, epiligrin, GB3 antigen
      • Essential for epidermal adhesion!
      • Abnormal or absent in JEB (Herlitz type) (Laminin 5 - LAMB3 gene)
      • Antibodies present in 1 type of Cicatricial Pemphigoid
  • Anchoring filaments
    • Primary components
      • Laminin 5
      • Type XVII collagen
    • Laminin 6, 7 and nidogen/entactin (158 kDa) combine with above constituents to form and anchor filaments

Zone 3 - Lamina Densa

  • Lamina Densa
    • Type IV Collagen
    • Heparan Sulfate
    • Chondroitin - 6 - sulfate
  • Type IV Collagen
    • Also in the kidneys
    • Limited to but present in all Basement Membrane Zones
    • Like all collagen has Gly-X-Y repetition, proline rich, hydroxyproline
    • Electron microscopy does not show x-striations (non-fibrillar)
    • Made by both keratinocytes and fibroblasts
    • Similar to procollagen molecule
  • Heparan Sulfate (aka Perlecan, BM-1)
    • In all basement membrane zones
    • Anionic Charge (negative charge)
      • Important for selective permeability
    • Exists in vivo as large HS-proteoglycan with mw = 750 - 1000 kDa
    • “Bottle-brush” configuration (core proteins with emanating glycosaminoglycans)

Zone 4 - Sub Lamina Densa

  • Sub-basal Lamina
  • Fibroreticularis
  • Anchoring fibrils
    • Type VII collagen, BMZ specific
    • Triple alpha helix
    • Forms antiparallel dimers
      • Baton shaped
      • “Wheat-stack” formation
    • Gene is designated COL7A1
Protein defect
Disease
Keratin 5 / 14
Epidermolysis Bullosa Simplex
Plectin
EBS with muscular dystrophy
BPAG1
Bullous pemphigoid, paraneoplastic pemphigus
BPAG2
BP (NC16A domain)
Linear IgA (97kDa)
Cicatricial pemphigoid
Generalized atrophic benign EB
Herpes gestationis
Bullous lichen planus
A6-Beta4 integrin
EB with pyloric atresia
Beta 4 integrin
Occular CP
Laminin 5 (epiligrin)
Junctional Epidermolysis Bullosa, CP associated with malignancy
Nidogen (entactin)
SLE/RA
Leishmaniasis
Chagas
Anchoring Fibrils
Dystrophic EB
Epidermolysis Bullous Acquisita
Bullous Lupus
Perlecan
???

Derme

  • Menos estruturada. É mais um emaranhado.
  • Composta por
      • Fibras
      • sobretudo de colagénio
      • Elásticas
        • Elastose actínica na pele fotoexposta vê se as fibras elasticas degeneradas sobretudo ao pé dos folículos pilosos
        • Coloração especial mostra que há fibras mais grossas em baixo e mais finas em cima
        • As fibras elásticas tão são importantes a segurar a membrana basala.
        • Existe uma ligação entre as fibras elásticas e as de colagénio
        • Produzidos pelos fibroblastos
      Espaço intersticial - substância amorfa
      • Ácido hialorónico, existem outros glicosaminoglicanos
      • Objetivo é retenção água - importante no sinal da prega cutânea
      • Cães shar-pei nascem pregueados e ficam mais lisinhos na vida adular. Porque há muita mucina no início da vida com muito armazenamento de água e formação de pregas no início da vida e depois há menos.
  • Camadas
    • Derme papilar - colagénio III
    • Derme reticular - colagénio I
  • Matriz extracelular
  • Não já vasos e estruturas nervosas na epiderme (exceto as celulas de merkel) - por isso tem de vir da derme
  • Granuloma anular - deposição de mucina entre as fibras de colagénio
  • Células
    • Fibroblastos - celulas alongadas que fazem fibras elásticas, colagénio, ácidio hilurónico
    • Dendríticas - mais poligonais
Vasos
  • Importante na termorregulação
  • Vasos vão circundar estruturas anexas: folículos, glândulas, estruturas nervosas
  • É importante distinguir artéria de veia - distinguir arterite nodosa de flebite. Artérias têm parede bem estruturada, veias têm parede desorganizada. Veias com muita pressão (exemplo na insuficiencia venosa das pernas) dá arterialização das veias
Estruturas nervosas
  • Corpusculos de Meissner (palmas e plantas), Pacini, Ruffini, discos de Merkel
  • Fibras nervosas simpáticas que secretam acetilcolina para estimular as glandulas
  • Fibras que estimulam o múlculo piloeretor
  • Celulas de Schwann (S100). Perineuro (EMA)
Anexos
Que derivam do botão foliculo sebáceo
  • Folículos pilosos
glandulas sebáceas
  • “cacho de uvas”.
  • Sebócitos com núcleo central e múltiplas identações à volta.
  • Secreção holócrina para o canal sebáceo que desemboca no infundínulo do folículo piloso.
  • Se desembocar diretamente na pele é anormal (nevo organoide por ex).
  • Marcam com EM e Adopofilina.
  • Produzem sebo por exemplo importante no vernex caseoso nos recem nascidos.
  • Depende de fatores hormonais que nos primeiros 6 meses de vida vêm da circulação materna e voltam a subir na pre puberdade e volta a diminuir depois dos 60 anos - relacionado com a evolução do eczema seborreico.
  • Duct has eosinophilic membrane - important for steatocystomas
Glândulas apócrinas
  • também está presa ao folículo pilo sebáceo com canal independente da glandula sebácea.
  • Tem estrutura na parte secretora tem acentuada periférica menos aparente e uma acentada luminal com celulas mais cilindricas onde no bordo apical vêm-se pequenas saliencias que parecem que são decapitadas para o lúmen (daí a secreção apócrina ou por decapitação).
  • Importante no reconhecimento do recém nascido pela mãe
  • A secreção apócrina não tem cheiro, o cheiro depende do microbioma do local e formar substâncias odoríferas. Mecanismos da industria cosmética para evitar o cheiro: obstrução poro, antibiótico, quencher
  • Só existem em certas partes do corpo
Que não derivam do botão
Glândulas écrinas - existem em toda a superfície
  • São independentes dos restantes
  • Parte terminal é helicoidal - acrociringio
  • Grande parte de sangue vasculariza a parte secretora. Inervados pelo simpatico com acetilcolina que vai permitir grande filtração para o lúmen. Uma grande parte é depois reabsorvida. Um pouco como no glomérulo renal.
  • A parte excretora é diferente das glandulas apócrinas
  • Células sercretoras produzem substancias tensioativas. O suor na superfície é evaporado e isso dá arrefecimento. Hä pessoas que suam muito e pouco e isso depende do tensioativo e não da quantidade de suor. Isso depende do tensioativo, porque transforma as gotas de suor em gotas mais pequenas que evaporam mais rapidamente. Contudo hiperhidroses é um mecanismo diferente daí o nitropan ter efeito.
  • Os cavalos não suam. Os ursos têm glandulas ecrinas na palmas e plantas porque ajudam na preensão.
  • Portions: acrosiringium, duct, secretary lobule
  • Secretary portion is pale
 

Extracellular Matrix

  • Components
    • Structural proteins: collagen and elastin
    • Adhesive proteins: glycoproteins such as laminin and fibronectin
    • Cellular receptors: integrins
    • Growth factors: latent TGF-beta binding protein (LTBP)
    • Volume: proteoglycans
  • Collagen
    • Gives strength to extracellular matrix
    • Made by fibroblasts
    • Most abundant protein in animals
    • Most important types of collagen
      • Collagen I is the major component of the fibrils
      • Collagen III in embryo/fetus and in early wound healing
      • Collagen IV: comprises BM of many tissues
      • Collagen VII: anchoring fibril
      • Collagen XVII: anchoring filament
      • Collagen XIII - basal keratinocyte, focal contacts
    • Collagen in different tissues
      • Vascular basement membranes
        • Collagen VIII - builds hexagonal networks below endothelial basement membrain
        • Collagen XVIII - dermal side of basement membrane
      • Fibroblasts produce most collagens
      • Keratinocytes - types VII and XVII
      • Endothelial cells - types VIII and XVIII
  • Elastic Fibers
    • Can be stretched by 100% and return to its natural form
    • Composed of microfibrillar and amorphous components
    • Na derme superior inserem-se na membrana basal e tem orientação perpendicular
    • Na derme reticular têm orientação paralela
    • Gradiente em que o componente amorfo vai aumentando na derme reticular
    • Componente amorfo é a elastina
    • Elastina tem muitas lligações cruzadas entre resíduos de desmosina e alilisina - catalisador pela lisil oxidase (cofator é cobre)
  • Microfibrilhas
    • 10-12nm
    • Main component - fibrillin 1
      • Glycoproteins - contain both EGF and cystein repeats
      • Provides force bearing structural support
    • Other components
      • Fibrillin 2 - guides elastogenesis
      • Microfibril-associated glycoproteins
      • Latent TGF-beta binding proteins (LTBPs)
      • Collagen XVI - co-localizes with fibrillin 1 below basement membrane; provides support to dermoepidermic junction
 
Diseases of Elastin
  • Cutis laxa
    • Fibulin 5 gene defect
    • Decrease desmosin and lysyl oxidase
    • Fragmentation and loss of elastic fibers
    • Extracutaneous issue: emphysema
  • Marfan syndrome
    • Mutation fibrillin I
    • Fragmentation of elastic fibers, especially aortic
  • Congenital Contractural Arachnodactyly
    • Mutation in fibrillin 2
      • Marfan like syndrome + skeletal/no ocular/CV disease
  • Pseudoxanthoma elasticum
    • ABCC6 gene defect
    • Accumulation of fragmented and calcified elastic fibers
  • Buschke-Ollendorf Syndrome
    • LEMD3 (aka MAN1) gene defect
    • Increased amount of thickened elastic fibers
  • Anetoderma
    • Decreased desmosine
    • Loss and fragmentation of elastic fibers
  • Penicillamine can cause diseases of elastin as it is a copper chelator
 
“Ground substance”
  • Provides hydrated consistency of skin
  • Resists compressive forces
  • Components
    • Glycosaminoglycans (GAGs) - negative charges that can bind large amounts of ions and water
      • Hyaluronic acid
        • Retinoids increase production of GAGs
        • Think fillers
    • Proteoglycans
      • Versican most important - complexes with HA
      • Perlecan - major heparin sulfate PG found in basement membrane
    • Water
    • Glycoproteins
Matrix Metalloproteinases
  • Modify the extracellular matrix
  • Degrade all types of extracellular matrix proteins
  • Are zinc dependent enzymes
  • Process a number of bioactive molecules
    • Cleavage of cell surface receptors
    • Release of apoptotic ligands (such as the FAS ligand)
    • Chemokine/cytokine activation
  • Expressed in physiologic (repair, remodeling, proliferation) or pathologic states (inflammation, tumor growth)
    • Rheumatoid arthritis - MMP1
    • Metastasis - MMP2, MMP9
  • Doxycycline
    • Subantimicrobial doses
    • Inhibits MMP activity - good for treatment of acne and rosacea
 
Diseases of extracellular matrix
  • Autoimmune
    • Goodpasture
    • Relapsing polychondritis
    • Scleroderma
    • Lichen sclerosus (ECM1)
    • Bullous pemphigoid
    • Epidermolysis bullosa acquisita (EBA)
    • Bullous SLE
  • Acquired
    • Aging: reduction of hyaluronic acid, clumping of elastic fibers, reduced collagen → wrinkling of skin
    • Scurvy: weak extracellular matrix, defective wound healing, bruising
    • Scleroderma: excessive extracelular matrix
    • Keloids: overgrowth of fibrous tissue
  • Hereditary
    • Ehlers-Danlos
    • Cutis Laxa
    • Marfan
    • Pseudoxanthoma Elasticum
    • Epidermolysis Bullosa
    • Scleroatonic Muscular Dystrophy (ullrich disease)
      • Puffy skin, joint hyperlaxity, muscular dystrophy
    • Lipoid proteinosis