Micose fungoide

Definição/diagnóstico

O diagnóstico de MF exige integração clínica dermatológica e patológica.
A MF é caracterizada pela presença de manchas, placas e/ou tumores, mais frequentes em áreas não-foto-expostas e, na vasta maioria dos casos, com uma evolução indolente

Clinical presentation

Manchas → Placas → Tumores
Em áreas não foto-expostas
Evolução indolente
On average it takes 3 years (PROCLIP) to diagnose MF - always consider MF on DDx so take a biopsy

DDx: chronic dermatitis, psoriais, contact dermatitis, eczema, tinea corporis, toxidermia, lichen planus, lichen sclerosus, doenças do tecido conjuntivo, sarcoidose

MF é mais assimétrica

Parapsoríase quando tem >5cm e não é digitiforme tem o risco de evoluir para MF ou era uma MF ab intio mal catalogada

Cuidado em dar ciclosporina no eczema atópico porque explode o linfoma

Suspeitar pela atrofia, tonalidade acastanhada
Suspender corticoides pelo menos 15 dias antes de fazer biópsia

Histology:

Cells are looking almost normal. May be cerebriform (hyper chromatic nuclei)
Diagnosis is more on the distribution of the lymphocytes: they tend to go to the epidermis (epidermotropism), where they try to contact with Langherhans cells and make Pautrier microabcesses. May be folliculotropic (variant)

Na histologia o epidermotropismo confunde-se com exocitose do eczema

In imunohistochemistry there is no specific marker. Most cells are CD4 + (CD8 are sometimes positive).

Marcadores úteis na MF em estadios iniciais: CD3, CD4, CD8, CD7, CD30
Marcadores úteis na MF em estadios avançados: CD3, CD4, CD8, CD7, CD30, CD56, granzima B, EBER, TCR beta, TCR gama, Ki67

Diagnóstico é confirmado por: detection of TCR gene rearrangement with PCR

Princípio: ver se o T cell receptor é igual entre as várias células (monoclonalidade) analisando o DNA que o codifica por PCR para ver se a proliferação é monoclonal (MF) ou policlonal (inflamação). Este exame tem que ser combinado com a histologia, porque se só houver 1 linfócito vai “parecer” monoclonal porque só amplifica 1 segmento DNA.

Diferenciar MF e SS

Pode ser impossível com base na biópsia cutanea
SS é mais monótona e perivascular
Expressão forte e difusa de PD-1 está muito mais associada ao Síndrome de Sezary do que MF

Variantes clínicas

Foliculotropica

Infiltrado inflamatório intrafolicular e perifolicular
Mucinose folicular (variável) - Azul de Alcian

Pele laxa granulomatosa

Clínica: tumores e placas com aspeto laxo nas pregas
Histologia com células gigantess multinucleadas que fagocitam linfócitos e fibras elásticas (coloração Verhoeff cora as fibras elásticas)
Ausência de fibras elásticas (Verhoeff, orceína)

Reticulose pagetoide

Designação restrita à variante localizada (Woringer-Kolopp)
Linfócitos atípicos, irregulares, por vezes com nucléolo
Epidermotropismo marcado

Outras:
Poiquilodermica
Anetodérmica
Hipopigmentada

Dermatoscopia

Vasos em espermatozóide - tem uma cabeça e vasos lineares mais finos. Ajuda a guiar a biópsia
Ao avaliar uma cicatriz de excisao prévia é normal ver vasos lineares rectilíneos. Se vir vasos atípicos, por exemplo ramificações desses vasos é suspeito.

Staging based on skin lesions - sistema revisto da ISCL-EORTC - estadio TNMB

T - Skin

Patch, papules and plaques <10% surface (T1)
Patch, papules and plaques ≥10% surface (T2)
Tumor - just one small nodule (≥1,5cm) has worse prognosis than a lot of skin covered by patches (T3), sempre um sinal de alarme
Erythroderma (≥80% - definição dos anglosaxónicos) (T4)

N - Lymph node

If adenopathy suspected - do a biopsy - Look for an identical clone as in the skin lesion. When checking clonality always compare to the clonality of the skin, otherwise you are lost.
N0 - no enlarged lymph nodes
N1 - enlarged lymph nodes, histologically uninvolved
N2 - enlarged lymph nodes, histologically involved (nodal architecture unaffected)
N3 - enlarged lymph nodes, histologically involved (nodal architecture [partially] effaced

M - viscera

M0 No visceral involvement
M1 Visceral involvement

Implica resultado histopatológico a confirmar envolvimento
Envolvimento esplénico: pode ser assumido na presença de esplenomegália palpável + TC/PET a demonstrar esplenomegália ou múltiplos defeitos focais não quísticos nem vasculares

B - Blood compartment

To differentiate between erythrodermic MF (MF stage III) and Sezary sundrome
B0: no circulating atypical (Sézary) cells (or <5% of lymphocytes; <250/microL)
B1: low blood tumor burden (≥5% of lymphocytes are Sézary cells, but not B2, or 250-1000/microL)
B2: high blood tumor burden with Sezary cells (≥1000/mcl Sézary cells + positive clone)

Stage: I to IV

Early stage: IA to IIA (manchas e placas, sem gânglios e sem sangue)
Late stage: IIB to IVB (a partir do tumor)

💡

MF transformada “large cell transformation”

É uma característica histológica independente do estadio (até pode ser em mancha). Apenas 50% ocorre em MF em estadio tumoral.
Grandes linfócitos (CD30 + ou -) em >25% do infiltrado neoplasico
Mau prognóstico
Dupilumab pode transformar MF!

Exames complementates

2 ou mais biópsias cutâneas com pesquisa de clonalidade T por técnicas de biologia molecular (rearranjo TCR) e quantificação de expressão de CD30+
AN em sangue periférico

Hemograma, LDH, função renal e hepática
Serologias HTLV-1 e HIV 1-2, hepatite B e C

Serologias HTLV 1,2 obrigatório - elevada mortalidade

Colesterol total, LDL (porque podes querer iniciar bexaroteno)
Função tiroideia - bexaroteno dá supressão
Pesquisa de células de Sézary e quantificação (por esfregaço)
Populações linfocitária T
Imunofenotipagem com quantificação de células de Sézary (imunofenotipagem para neoplasias de células maduras)
Clonalidade T por técnicas de biologia molecular (rearranjo TCR)
Doença renal crónica da aumento da beta 2 microglobulina
LDH
IgE e eosinofilia - pode estar associada a pior prognóstico

TC cTAP com contraste

TC é melhor para os tumores mais indolentes, PET é melhor para os mais agressivos
Se for um estádio IA/IB não precisa de exames de imagem de estadiamento a não ser que estejam presentes adenopatias palpáveis

Mielograma e Biópsia Óssea não estão recomendados por rotina na investigação de MF e SZ (ponderar a sua realização se alterações do hemograma injustificadas)

Evolução

Progressão da doença é indolente, lenta ao longo de anos ou décadas
Risco de MF progredir: 17-20%
Fatores de risco - não existem bons biomarcadores

Idade
Foliculotropismo - indicador de que não responde tão bem ao tratamento tópico - infiltrado nos foliculos será mais profundo (teoria)
LDH

💡

Necessário equipas multidisciplinares: dermatologia, anatomia patológica, hematologia

Treatment

Esquema resumo

Early stage

Topical corticosteroids

Espanhóis dizem que Inibidores calcineurina também funcionam

Topical Chlormethine Gel - causes crosslink of nucleotid bases so the cell cannot divide. Most common side effect is dermatitis (20-30%) - patient may have more lesions than before - so you have to advice the patient, may use 2/2 days to avoid. Only approved with MF (not other forms of CTCL)

Não está disponível em Portugal - Carmustina (equivalente manipulado na farmácia hospitalar)

Fototerapia

PUVA ou UVB 311
Variante localizará mas mãos - PUVA tópica
Não há estudos comparativos entre PUVA e UVB, PUVA será mais eficaz mas com mais riscos, daí usada em doentes com placas mais espessas ou foliculotropicas

If not responsive combine with +/- IFN +/- Retinoids

Bexaroteno aprovado pela FDA nunca aprovado na Europa
Inibidores da calcineurina podem ser úteis em doenças limitaras para poupar corticoides
Existe bexaroteno tópico (não em Portugal)
Acitretina: boa experiência em estádios iniciais

Aldara 3x/sem
Terapia fotodinamica - respostas lentas, em estudo com fármacos sensibilizantes diferentes

Advanced stage

Brentuximab Vedotin

Conjugate antiCD30 monoclonal antibody with combined toxin that has potent antitubulin agent that disrupts microtubules and mitosis

The aim when it was produced for the 1st time was to treat Hodgkin lymphoma
The MF needs to be CD30 positive, the percentage of cells that are CD30 positive doesn’t matter
Adverse effect: polyneuropathy (actively ask if they have sensory changes in the tips of fingers when dressing, may increase the timing of doses, and if too late it may cause the need to stop medication)
Outros efeitos secundários: neutropenia, diarreia, pancreatite
Aprovado em portugal apenas em 2a linha

Mogamulizumab

Monoclonal antibody focusing anti-CCR4 - MF homes to skin using CCR4
Patients with blood involvement respond better than if patients don’t have blood involvement
Adverse event: associated rash in 20%. If the rash develops the patient will respond much better (is a biomarker of a good response).

Low dose Gemcitabin

Antimetabolito - análogo da pirimidina
No longer used combination chemotherapy: study where patients took CHOP but died sooner of complications like pneumonia (consider advanced age and comorbidities)
Dose: 1000-1200mg/m2 iv d1, d8, d15, ciclos de 28, max 6 ciclos de 28 dias
Efeitos secundários: geralmente bem tolerada, citopenia, transaminite, hiperpigmentação, radio-sensibilizante (pode ser conjugado com RT)
Debulking rápido, pode ser usado em estadios tumorais

Radiation therapy TSEBT (total skin electron beam)

Standard scheme: dose 0,25 bis 1,0cm (12 Gy instead of 30 Gy, may use two 4Gy - only 8Gy)
Response rate>95%
Median time to progression: 71 weeks. O máximo que tentamos dar na vida é cerca de 35 Gy. Em doses de 8 Gy dá cerca de 4 repetições.
Perfil de doente com manchas e placas disseminadas refratárias a terias tópicas e dirigidas. Menos eficaz nos tumores. (Estadio IB a IIB)
Cave: tumor lysis syndrome

Combination

Radiation + Mogamulizumab (studies show radiation increase response to mogamulizumab)

Other therapies:

Extracorporal Photopheresis

Recomendado nas guidelines em primeira linha na MF eritrodérmica e S Sezary, mas logisticamente difícil
1x/ sem → no IPO de Lisboa e do Porto
2/2 sem durante 1 mês depois mensal

Chemotherapy
Allo SCT (único tratamento curativo)

Apenas até aos 60 anos - mortalidade e morbilidade elevada
Melhor na síndrome de sazary do que na MF

Peg INF alfa 2A

Proteína produzida atravez de técnicas de DNA recombinante
Efeito iminoestimulante e anti-proliferativa

Tiróide

Escassez mundial na cadeia de abastecimento
135-180mg/week

Dose reduzida: 90mg/sem (rotura stock)

Vigiar citopenias

Doxorubicin

Quimioterapia caiu em desuso, mas alguns doentes mais difíceis podem beneficiar de doxorrubicina
Antraciclina - inibidor da topoisomerase II
Formulação liposómica peguilada permite menor toxicidade (cardíaca)
Toxicidade: cardíaca, citopenias, alopécia

Retinoids: acitretin, bexaroteno

Bexaroteno

150mg/m2 - calcular área corporal usando peso e altura
Atua seletivamente no recetor X - perfil de efeitos secundários particulares
Hipotiroidismo central, hipertrigliceridemia, hipercolestrolemia, neutropenia, fotossensibilidade, teratogénico
Necessidade de reposição de hormona tiroideia (levotiroxina 50 mcg em jejum no dia em que começa) e associação com agente hipolipemiante (+fenofibrato 200mg id 1 semana antes, se não for suficiente estatina, omega 3)
Aprovado pelo infarmed no LCCT em estadio avançado, refratário a pelo menos uma terapêutica sistémica

Acitretina

Radioterapia localizada

Maintenance treatment

Ex: MTX 5-25mg weekly

Avaliação de resposta

O seguimento clínico e analítico dos doentes em resposta completa deve ser realizado
trimestralmente durante os primeiros dois anos e semestralmente após 2 anos de remissão
clínica.

Pele

Resposta completa - Desaparecimento de 100% das lesões cutâneas

Resposta parcial - Desaparecimento de 50-99% das lesões cutâneas baseline, sem
aparecimento de novos tumores em doentes T1, T2 ou T4.

Progressão de doença - Aumento em ≥ 25% na doença cutânea a partir do baseline ou
aparecimento de novos tumores em doentes com T1, T2 ou T4.

Doença estável - Aumento < 25% ou redução < 50% do baseline sem novos tumores em
doentes com T1, T2 ou T4.

Sangue

Resposta completa - Redução de B2 para B0

Resposta parcial - Redução em 50% na contagem absoluta de B2

Progressão de doença

Aumento de B0/B1 para B2 com aumento ≥ 50% contagem absoluta de
células de Sézary
Aumento ≥ 50% na contagem absoluta de cél. Sézary em doentes com B2
baseline
Perda de resposta com aumento da contagem absoluta ≥ 1000 cel/µL e
≥50% a partir do nadir

Recidiva - Aumento na contagem absoluta de cél. Sézary ≥ 1000/µL naqueles com RC

Gânglios linfáticos

Resposta completa

Todos os gânglios ≤ 1,5 cm pelo mesmo método utilizado ao diagnóstico.
Se N3 e >1,5cm e > 1cm (curto eixo) ao diagnóstico, devem ser < 1cm no
curto eixo ou negativos por biópsia.

Resposta parcial

Redução cumulativa ≥ 50% do SPD ao diagnóstico e sem nenhum gânglio
de novo > 1,5 cm no longo eixo ou > 1cm no curto eixo se o longo eixo
medir 1-1,5 cm.

Visceral

Resposta completa

Sem evidência clínica ou imagiológica.
Se massa residual: histopatologia sem tumor.

Resposta parcial

Regressão ≥ 50% em qualquer nódulo hepático/esplénico ou na SPD em
qualquer órgão anormal na baseline, ausência de aumento das dimensões
hepáticas ou esplénicas e sem envolvimento de novos locais.

Certificado multiusos

Tem direito a atestado multiusos válido por 5 anos, depois tem que ir a junta médica