Melanoma

Definição, etiologia, biologia

Definição: tumor maligno que resulta da proliferação de melanócitos

Mecanismo genético

Associado a dímeros de primidina causados pela radiação UV-B

High mutation burden → boa resposta a imunoterapia

Mutação BRAF (50%)

Afeta a via MAP kinase
“low-UV radiation exposure/CSD”

mainly located on the trunk and extremities (low-UV)
Padrão histológico associado a low-UV radiation exposure é melanoma de extensão superficial
Young people

Podemos usar inibidores BRAF+MEK
Podemos usar imunoterapia

Mutação n-RAS (15-20%)

“high-UV radiation exposure/CSD”

mainly head and neck (high-UV)
Padrão histológico associado a high-UV radiation exposure é o nodular
Older individuals

Mutually exclusive with BRAF
Podemos usar inibidores MEK isoladamente
Podemos usar imunoterapia

Mutação NF1 (15%)

Podemos usar imunoterapia

Triplo negativo: não tem as mutações referidas acima (BRAF, RAS, NF1)

Pouca probabilidade de ter uma UV signature
Podemos usar imunoterapia

Mutação GNAQ/GNAS → Melanoma uveal e sobre nevo azul (80%)

Melanoma da úvea

Não há linfáticos na uvea:

Não dá gânglios!
Imunoterapia pouco eficaz (não penetra a barreira)

Metastases hepáticas em >90% dos doentes.
Mutação GNAC/GNAS (80%) → se presente, pode-se usar tebentafust:

Engineered TCR that recognizes gp130 (marker of melanocytes) mas primeiro tem que se fazer estudo genético para ver se tem a mutação GNAC/GNAS

Mutação c-KIT

Melanoma acral e mucosas “non sun related melanoma”
Mais em Asiáticos (raro fora desta população)
Pode-se usar imunoterapia
Pode-se usar imatinib
Mutação c-Kit também pode estar presente nas mastocitoses

Genes NTRK1,2 e 3

Há um antagonista no mercado, não e só para melanomas, é para tumores que tenham está mutação

Larotrectinib
Entrectinib

Fatores de risco intrínsecos

Genetic syndromes associated with melanoma

Mutação CDKN2A

Localizado cromossoma 9p21
Codifica p16 e p14 (p16 também é um marcador do HPV)
Também predispõe para cancro pancreático

Mutação CDK4 (12q13)

Codes for a dependent protein kinase involved in cell cycle control

Mutação MC1R

Encodes de MSH receptor
Associated with red hair phenotype

Mutação MITF (Microphthalmia-associated transcription factor)

Regulates melanocyte differentiation
Also renal carcinoma

Mutação BAP1

BAP1 syndrome

Tumor supressor gene
Cutaneous or uveal melanoma, mesothelioma and renal cell carcinoma

Antecedentes pessoais ou familiares de melanoma

Fototipo

Número e tipo de nevus

Presença de efélides

Fatores de risco extrínsecos

Radiação UV

Radiação UV artifical (solários)

Risco de nevus progredir para melanoma: insignificante

30% dos melanomas têm origem em nevos, maioritariamente do tipo congénito (globular com pêlos)
Dada a existência média de 20-30 nevos por indivíduo e a incidência de 1 melanoma por 10:000 indivíduos, o risco de transformação em melanoma é 1:30.000 nevi
Prophylatic removal of nevi is therefore not recommended
But → Large congenital nevus (≥20cm): 5-15% melanoma risk

Degeneração geralmente acorre na infância entre os 5-7 anos
Preventive surgical excision

Large number of nevi: marker of melanoma risk

RR = 1,47 (16–40 nevos); RR = 2,24 (41–60 nevos); RR = 3,26 (61–80 nevos); RR = 4,74 (81–100 nevos); RR = 6,89 (101–120 nevos)

revista.spdv.com.pt

https://revista.spdv.com.pt/index.php/spdv/article/download/825/521/

Epidemiologia

5th most frequently diagnosed cancer in the USA

Incidência tem aumentado nas últimas décadas

Incidência de melanomas finos tem aumentado
Incidência de melanomas espessos tem-se mantido constante
A mortalidade também tem crescido mas menos
Sobrediagnóstico? Devido a excisão de melanomas intraepiteliais histológicos que não evoluiriam para melanomas invasivos?

Incidência varia com a latitude

60 por 100.000 na Austrália
10 por 100.000 em França

Raro em crianças

Classificação anatomo-clínica

Princípio base: teoria de crescimento bifásico

1ª fase horizontal/radial

Intra-epidérmico → sem potencial metastático
Na derme superficial → comportamento micro-invasivo, potencial metastático

2ª fase: vertical

Subtipos (5 clássicos)

Superficial spreading (80%)

Nodular (15%)

Lentigo Maligno Melanoma (5%)

Acral lentiginoso (o mais frequente em melanodérmicos)

Mucosal lentiginous melanoma

Mutação c-KIT. BRAF negativo quase sempre
Na vulva → muitas vezes multifocal
Mais agressivo → é logo T3
Tratamento: cirurgia, imunoterapia, imatinib
Prognóstico reservado

Subtipos adicionais

Melanoma da úvea

Não há linfáticos na uvea:

Não dá gânglios!
Imunoterapia pouco eficaz (não penetra a barreira)

Metastases hepáticas em >90% dos doentes.
Mutação GNAC/GNAS (80%) → se presente, pode-se usar tebentafust:

Engineered TCR that recognizes gp130 (marker of melanocytes) mas primeiro tem que se fazer estudo genético para ver se tem a mutação GNAC/GNAS

Amelanotico

Melanomas de primário oculto

Tem melhor prognóstico que os que não tem primário oculto porque a teoria é que o sistema imunitário é melhor.
Não está recomendado pesquisa ativa do primário nos melanomas de primário oculto. Apenas perguntar:

Procedimentos destrutivos prévios. Excisões prévias sem envio para histologia.
Pesquisa na pele e mucosas (ENT, olhos, anus, recto, boca)
PET de estadiamento

Diagnóstico

Desmoscopy shall be used for the assessment of pigmented and nonpigmented skin lesions

If melanoma is suspected, need to be taken out

Whole body photography with sequential examinations in high risk patients

Sequential digital dermoscopy should be used in hight risk patients with a high total nevus count

Dermatoscopia

Padrão de Melanoma

Atypical network

Linhas de espessuras diferentes, terminam abruptamente na periferia

Streaks (pseudopods and radial streaming)

Se 360 graus pode ser um nevo de Spitz mas também um melanoma Spitzoide! Tirar
Pseudopods são glóbulos periféricos ligados à rede

Negative pigment network

hint: look for sausage links

Crisálides/Shiny white lines

Crystalline structures
Predicts invasion

Atypical dots and/or globules

Typical dots are located centrally or situated on the network lines (nevus)
Atypical/irregular dots: distributed asymmetrically, located focally at the periphery & not associated with network lines (melanoma)
Typical globules are of uniform size, shape and color. Symmetrically distributed throughout the lesion, at periphery or centrally (nevus)

Youger people have more globular nevi, as we get older they become reticular

Atypical/irregular globules are asymmetrically distributed, often aggregated focally. When reddish in color, highly suggestive of melanoma. (melanoma)

Off centered blotch

Typical/regular blotch: one centrally located homogenous symmetric, hyperpigmented blotch. One one blotch is present (nevus)
Atypical/irregular Blotch: hyperpigmented area(s) is at periphery (off center). There can be more than one blotch and they can be asymmetric.

Peripheral tan structureless areas
Regression structures (happen when the immune system starts attacking the melanoma)

Blue-white veil overlying raised areas
Scar-like areas or depigmented area - is a structureless area that is white in color. It is lighter in color as compared to the lesion and the background skin color.
Peppering - fine gray particles. The macrophages starts eating melanocytes and relasing melanin

Atypical vascular structures

Dotted vessels
Serpentine vessels
Polymorphous vessels
Milky-red areas (due to telangiectasias)
Red globules
Corkskrew vessels

Outros exames de diagnóstico:

Confocal microscopy

Number needed to treat: 1 melanoma in every 3-5 (com Confocal Microscopy - Giovanni Pellacani) vs. 10-20 lesions excised (sem confocal Microscopy).
Melanin is a strong source of contrast - very bright
4 things you need to recognize:

Atypical cells: large round and/or dentritic cells in epidermis/junction/dermis (>5 per sqm). Not if inside a BCC tumor island
DEJ disarray
BCC island/cords
Keratinocyte diskeratosis

Helps in taking decisions, not in making definitive diagnosis - good for difficult to diagnose lesions. Saves 47,2% of excisions of benign lesions.
It is safe beacuse less than 2% of false negatives. Dermoscopy has 4% false negatives
In facial lesions, folliculotropism means melanoma (but pigmented actinic keratosis can also have - biggest pitfall)

Histologia

Distinguir melanócitos na histologia

Melanócitos na histologia: citoplasma mais claro, com halo envolvente, pigmento envolvente
Artefactos de congelação (vacuolizacao de queratinocitos faz com que parecem melanocitos) por isso é importante imunohistoquimica
Podem estar isolados, com distribuição lentiginosa (isolados mas em linha) ou agrupados em ninhas ou tecas
Aspeto dendrítico a distribuir o pigmento. 1 melanocito distribui melanina por 26 a 30 queratinocitos (mas rádio melanocito:queratinocitos 1:10)

Características para distinguir se é lesão benigna ou maligna

💡

Princípio: a confirmação de melanoma é feita primeiro por critérios arquiteturais, depois por critérios citológicos

Critérios arquiteturais

Padrão de ascenção pagetoide (principal)

Células atípicas vão a subir na epiderme - na camada espinhosa ou granular
Pode acontecer no nevo de spitz ou reed de forma limitada (até 1-2mm de extensão vertical)

Assimetria das margens laterais do tumor

Pitfall: no melanoma nodular não há assimetria

Maturação em profundida

Quando tem é bom, quando não tem é sugestivo de melanoma
Em lesões com componente dérmico mais profundo, as células mais profundas são menos atípicas, mais dispersas, mais pequenas e monomórficas (mais tranquilas)
Presença de mitoses nas camadas mais profundas é mau
“Pensa num nevo como um terramoto em que o epicentro está no epitélio” (Diogo)

O epitélio tem mais citocinas mais propícias aos melanócitos
À medida que se vai afastanto em profundidade, as células ficam mais senescentes e quiescentes

Padrão lentiginoso

Melanócitos atípicos ao longo da camada basal envolvendo anexos
Típico do lêntigo maligno, mucosal lentiginous e acral lentiginoso

Limites (shouldering)

Típico dos nevos displásicos (Clark)
Nos nevos compostos pode acontecer mas pequeno
Nos melanomas pode acontecer mas tão desorganizado que nem se liga

Estroma subjacente com fibroplasia lamelar

Típico de nevos displásicos

Neurotização dos melanocitos nos nevus com componente dérmico proeminente, é um aspeto de benignidade - os melanócitos formam corpúsculos semelhantes ao corpúspulos de Meissner, porque os melanócitos são aparentados da crista neural
Poorly circumscribed, irregular nests (melanoma)

Critérios citológicos

Pleomorfismo, atipia, anisonucleose, mitoses na derme (apesar de índice mitótico baixo nos melanomas)
Fenótipo epitelióide (mais em melanomas superficiais e epitelioides)

Células epitelioides maiores
Nucléolo proeminente → significa que está em maior atividade de transcrição a produzir as subunidades dos ribossomas → significa forte estímulo proliferativo/metabólico
Se focal/aleatória → nevo displásico

Fenótipo fusiforme (mais em melanomas lentiginosos)

Marcadores Imunohistoquímica

SOX10, S100, Melan A, HMB45 são marcadores de linhagem melanocítica

No melanoma desmoplásico apenas SOX10, S100
Melanócitos também marcam vimentina

p16, Ki-67, HMB45, PRAME ajuda a distinguir nevo displásico de melanoma

PRAME - pode ajudar a distinguir entre nevus e melanoma se tiver marcação nuclear (vs. citoplasmática, por exemplo normal nas glândulas sebáceas)

Melanoma in situ

envolvimento anexial (não apenas do istmo)
sem invasão da derme (vs invasivo)
desorganização: não há ninhos
se pigmento na derme pode ser melanófagos, a coloração pode ajudar a perceber se é invasivo

Medir e incluir no relatório

Subtipo
Ulceração
Espessura (da granulosa à parte mais profunda, evitar anexos)
Nódulos sólidos
Necrose
Invasões neuronais ou vasculares
Microsatélites
Mitoses

Pitfalls

Pedir cortes mais fundos, rever, 2ª opinião, não diagnosticar lesões melanocíticas difíceis à 6a feira àa tarde!!
Proliferação juncional de novo em área com muita elastose solar é um melanoma até prova em contrário
Proliferação juncional acral em doentes idosos é melanoma até prova em contrário
Melanomas na face têm marcado foliculotropismo o que por vezes produz pigmento que oclui o lumen folicular
Desmoplastic melanoma may mimic scar, loses melanocytic markers - SOX10/S100 best IHC choice
Nevo recorrente ou pseudomelanoma de Ackerman

Rever a lâmina anterior
Dúvida: Nevo recorrente após excisão parcial 6 semanas depois ou Melanoma recorrente anos depois

Nos gânglios sentinelas qualquer célula de melanoma é positivo

Estadiamento

U/S of loco regional lymph nodes is the initial workup in all primary melanomas pT1b and higher

Pedir TC TAP se mais do que 0,8mm

Fazer biópsia Gânglio sentinela se:

≥0,8mm se fatores de risco (ulceração, ≥1 mitose, microsatélites) OU
≥1mm (tem que ter mais de 10% probabilidade de ser positivo)
Patients with thinner (<0,8mm) ulcerated tumors should also be considered for sentinel lymph node biopsy according to AJCC (if it is ≥ T1b)

Pedir RM se for para adjuvancia (ou seja se for estádio IIC para cima)

por vezes, pedir só depois de saber o resultado da biópsia do gânglio sentinela

O que precisamos de saber na histologia

T: Histologia da excisao primaria

Thickness
Ulcerarion
BRAF

N: nodal assessment

Physical examination
Imaging (LN US)
Surgical procedures (SNLB/CLND)

Tumor load (micro/macro)
Satelite/in transit mets

M: Exclude distante mets

Imaging (lymph node US, CT, PET)
Except in situ and pT1a
Blood test
Sites of distant mets
LDH levels

IIIA tem melhor prognóstico que IIb e IIc

Melanoma com estadio III tem probabilidade de 50% de progredir.

Tratamento

Cirurgia

When melanoma is suspected, the whole lesion should be completely excised with a narrow margin (1-3mm).

Incisional biopsy can be performed on large lesions on the face, acral or genital areas

If melanoma cannot be excluded, blind destructive tratments such as laser, cryotherapy or topical drugs shall not be performed

Subsequent excision

Safety margins:

In situ: 5mm

Pitfall: o número de cortes é baixo em muitos centros, por isso a espessura pode estar subestimada e não ser mesmo in situ

≤2mm thickness → 1cm
>2mm thickness → 2cm (no evidence this is better than 1cm, need studies with 6000 patients, not available)
Larger excisions are not recommended
Narrower margins for re-excision may be considered for special anatomic locations in order to preserve function, maintain cosmesis and to allow reconstruction, particularly in facial, acral and genital lesions.

In some melanoma subtypes, such as lentigo maligna melanoma, genital and acral melanomas, the microscopically controlled surgery can be used to spare tissue and to ensure complete resection

This is reimbursement driven - very common in Germany

Índice de Breslow: medição hiato patológica da camada granular da epiderme até a parte mais profunda do melanoma

Biópsia de gânglio sentinela

Halsted hypothesis of solid cancer metastasis: in 1894 Dr. WS Halsted defined for breast cancer, spread through the lymphatic sustem first to nearby lymph nodes and subsequently to other organs

Linfadenectomia eletiva era feita em muitos casos inicialmente

Biópsia de ganglio seninela proposto por Donald L. Morton (1934-2014), na altura com linfadenectomia radical quando positivo

Estudo mostrou que linfadenectomia radical não tinha benefício

In patients with sentinel lymph node micro metastasos, complete lymphadenectomy shall no longer be performed. There is an indication for adjuvant systemic therapy and stage specific follow up

Now the question is it still necessary to select for adjuvant therapy since IIB and IIC already have indication for adjuvant therapy

Utilidades de fazer biópsia de ganglio sentinela

Para saber prognóstico
Para submeter a tratamento adjuvante
Não é para decidir esvaziamento ganglionar (não tem benefício mesmo se gânglio sentinela positivo, apenas em alguns casos específicos, mais vale um diamante imperfeito do que um seixo perfeito)
Diminuir risco de recorrência ganglionar (que se tornar macroscópica vai necessitar de esvaziamento ganglionar)
Baixa morbilidade ou seja pouco risco de se fazer

Quando fazer biópsia de gânglio sentinela

Tis-T1a - no benefit: the risk of microscopic nodal disease is negligible
T1b-T3a - benefit - potential role:

Staging (stages (I/IIA versus III) and select candidates for adjuvant therapy
Reducing further lymph node recurrences after excision of a positive SLN???

T3b-T4 - indicated. Potential role:

staging (stages IIB/IIC versus IIIB/IIIC)
Reducing further lymph node recurrences after excision of a positive SLN
Now the question is it still necessary to select for adjuvant therapy since IIB and IIC already have indication for adjuvant therapy

III: no indication - the lymph node status is already known
IV: no indication - distant dissemination has already occurred

Indicações formais:

Breslow ≥0,8

Se fatores de riscos (ulceração, invasão neurovascular, uma ou mais mitoses, microsatélites)

Breslow ≥1mm

Se não houver critérios de exclusão (metástases)

Se adenopatias palpáveis ou detetadas por imagiologia:

Neoadjuvância → Linfadenectomia

Neoadjuvant/perioperative systemic therapy
Does treatment with immune check point inhibitors
Swog S1801: study

Adjuvant arm: surgery then 18 cycles pembrolizumab
Neoadjuvant arm: 3 cycles pembrolizumab 200mg IV q3qk, surgeru, then 15 cycles pembrolizumab 200mg IV q3 wks
Better result with neoadjuvant therapy in stage II, in stage III and IV there is a difference but not statistical significant
Companies don’t want to make studies to approve a neoadjuvant treatment because it may shorten treatment duration. If there is no response after 3 weeks it may lead to another treatment. Neoadjuvant treatment in breast cancer didn’t also receive formal approval.

Doença oligo-metastática à distância

In oligo-metastatatic disease systemic therapy should be given first line.

In case of progressive disease or absence of response to systemic therapy, resection or destructive procedures can be considered.

Radiotherapy

RT of the primary tumor is rarely indicated. However in patients wheree the surgical procedure will lead to severe disfuremente, RT can be applied with curative intent.
Metastases ósseas e hepáticas difíceis de resolver
Metastases pulmonares respondem bem
RT holocraniana - muitos efeitos secundários

Tratamento sistémico

Korn Curve - evaluated 42 phase 2 trials with 1994 melanoma patients that shows that the median overal survival is 7months showing classic poor prognosis of melanoma

In stage IV imuno

Tratamento com imunomoduladores (ex. Ipilimumab e nivolumab)

Traz uma resposta mais sustentada a longo prazo porque estimula o sistema imunitário, pelo que o melanoma só pode resistir por mecanismos não imunes, apesar de efeitos secundários (sobretudo doenças autoimunes como hepatite, hipofisite, tiroidite, sarcoid like reaction in meadiastinal lymph nodes). O candidato ideal são os tumores de evolução indolente.

Não deve fazer dexa, no max 4mg de dexa po

Pedir tiróide antes de iniciar para corrigir antes de dar tiroidite.

CheckMate: 5 year survival is better with ipi-nivo, better than nivo or ipi alone. In Germany, the combination ipi+nivo is the most used combination. Claus thinks it will be difficult to overcome this result.

Se desenvolver efeito secundário autoimunitário grave (ex hepatite grau 4), quer dizer que o sistema imunitário foi activado e nesse caso não será necessário reintroduzir imunoterapia (discussão na EADO/ESDO casos clínicos)

Se doença de crohn → possibilidade fazer tocilizumab com IPI NIVO para ter menos toxicidade de ipi nivo e controlo de crohn

Inibidores da BRAF (ex. vemurafenib, dabrafenib)

Target: BRAF com mutação V600E

BRAF inhibitors: vemurafenib, dabrafenib, encorafenib

MEK inhibitors: trametinib, cobimetinib, binimetinib

Não se usa BRAF isolado (exceto situações particulares) porque ativação do MEK leva a proliferação queratinocítica, levando a queratoacantomas e carcinomas queratinocíticos

Possibilidades

Dabrafenib + Trametinib
Encorafenib 450 id + binimetinib 45 12/12 talvez um pouco mais eficaz, mas sem estudos head to head
Vemurafenib monotherapy is a possibility in pregnancy (EADO/ESDO)

Tem uma ação mais imediata e forte mas as resistências surgem ao fim de 13 meses (mediana) e o tumor resistente é muitas vezes resistente a imunomoduladores. O candidato ideal são os tumores rapidamente progressivos.

Efeitos secundários:

CEC (potencia paradoxicalmente mutações na RAS, resolve espontaneamente com suspensão do medicamento),
rash,
febre (dizer ao doente para não ir a urgências de outros hospitais)
Geralmente bem tolerados

Rastreio: pedir ECG, FeVe e magnésio antes de iniciar. Não apanhar sol

Necrose das metástases é indicador de resposta

Adjuvant therapy (duração = 1 ano a não ser que haja efeitos secundários ou progressão)

História

IFN histórico, mas com muito pouco impacto
Ipilimumab usado primeiro que nivolumab. Mas nivolumab com mais eficácia e menos toxicidade

CA 184-029 and CheckMate 238: nivo better results than ipi (alone)

iBRAF também podem ser usados, e têm melhor perfil de segurança

Aprovals:

Stage II B/C (Checkmate 76K)

Nivolumab 480mg q4w for 12 months

Number needed to prevent 1 recurrence is 13 patients at 12 months or 8 at 18 months

Pembrolizumab

Dose

Inicialmente era 2mg/kg (dose aprovada)
Agora usa-se 200mg 3/3 semanas ou 400mg 6/6 semanas
Joana: 200 da primeira e segunda vez, depois 400

Stage III

Nivolumab
Pembrolizumab (Eggemont MK 3475 KN054 ESMO 2022)
Dabra/trame (V6000E/K)

Stage IV

Nivolumab (não aprovado em PT)

Checkmate: shows nivo is better than ipilumab in adjuvant setting

Immunned: nivo+ipi is better than nivo alone (too many side effects for adjuvant therapy)

Keynote 716: pembrolizumab for resected stage IIB or IIC

Advanced Metastatic Melanoma

Opções terapêuticas

Pembrolizumab
Ipi-Nivo

Immunomed: nivo+ipi combined is better than nivo
Ipi 3 nivo 1 é a dose classica

Inducao: 4 ciclos de ipi 3mg/kg - nivo 1mg/kg a cada 3 semanas, depois nivo em monoterapia em dose standard (240mg 2/2 sem ou 480mg 4/4 sem)

Pembrolizumab+lenvatinib

É uma possibilidade em MM estadio IV que resiste aos tratamentos prévios (probabilidade de 30% de resposta)

Nivolumab/relatlimab (espanha)
Larotecitinib no melanoma amelanotico (EADV congresso)
IL-2 intralesional + pembrolizumab em metástases pulmonares (espanha)
IL-2 intralesional

Indicações

Metástases em trânsito
GG metastáticos

Em casos refratários, considerar ensaio clínico

Ter doença no SNC controlada e estar sem corticoide são geralmente condições para entrar

Metástases cerebrais

Melhor tratamento: terapia alvo >> ipi-nivo >> nivo isolado
Dose máxima de corticoterapia: 4mg dexa ou 10mg prednisolona

Estudo: doentes com >4mg dexa morriam em <1 ano; doentes com <4mg sobreviviam aos 4 anos (?)

DREAMseq teve 2 braços:

Ipi/nivo → dabra/trame
Dabra/trame → ipi/nivo
Dab/tram has first better results but in the long term has worse survival
Conclusão: começar com imunoterapia em vez de target therapy em doentes com mutação BRAF
Estudo liquidSWITCH: usar ctDNA como marcador para fazer o switch ipi/nivo

Duração de tratamento

Para o tratamento se tiver resposta completa sustentada durante 2 anos (estudos antigos) ou 6 meses (estudos recentes)
“Durable Complete Response After Discontinuation of Pembrolizumab in Patients with Metastatic Melanoma” - article

Terapias intralesionais

Intralesional treatment should be weighted against systemic treatment in order to not lower the chance of providing long term benefit. Intralesional only treats visible lesions. Systemic treats invisible lesions.

Setting

Stage IV with skin/LN metastases
Stage III with unresectable skin/LN bulky mets
Neadjuvant

IL-2

T-VEC

Oncolytic HSV-1 strain
Overall response rate 20% benefit over placebo at least 6 months

BO-112 - 11% better than systemic pembrolizumab

Vidutolimod (CMP-001)

Outros tratamentos

Anti Lag 3 - relatlimab

Esquema: nivolumab + relatlimab → aprovado nos EUA e na Europa aprovada apenas para melanoma com low PDL-1 expression

Lifileucel (TILs)

mRNA treatment

Quimioterapias usadas no passado: dacaarbazina, temozolomide (ja não se usa)

Seguimento

In situ: vigilancia a cada 6 meses, durante 5 anos, depois considerar alta para o médico de família

IA: sem eco a cada 6 meses durante 3 anos depois anualmente

IIA: every 6-12 months for 5 years, then annually

IIB-IV: every 3-6 months for 2 years, then every 3-12 months for 3 years, then annually

Objetivo:

Seguimento Resumido

IB consulta de 3 em 3 meses e pedir eco ganglionar de 6 em 6 meses

Early detection of recurrence

Low risk if IA
High risk in first 3 years

90% das metastases ocorrem nos primeiros 5 anos mas metastases tardias ocorrem

Exame clinico (cicatriz, pele adjacente, gânglios)

Imagem

LN-US (IB-IIB)
CT scan PET MRI
Confirmar metastases ganglionar com fine needle, ou punch, não tem risco de facilitar a disseminação

Linfocintigrafia no grupo de Sevilha

Análises (LDH, S100)

Genética

Pesquisa de mutações que aumentam o risco de melanoma

Manda se a consulta de genética em centro em Lisboa

Já há consulta de genética em Coimbra - consulta oncogenetica

Se tiver um criterio

1 melanoma invasive + 2 melanomas invasivos familiares ou cancro do pâncreas (mutação CKDN2A da risco de melanoma e pâncreas)
3 melanomas dos quais 1 invasivo pessoais

Critérios em espanha

≥2 melanomas invasivos em familiares de 1º e 2º grau, pelo menos 1 com <60 anos
≥2 melanomas invasivos num indivíduo, um dos quais com <60 anos
Melanoma + cancro de pâncreas

Genes de maior risco: CDKN2A, CDK4, BAP1, Telómeros (ex. TERT, POT1)